"สมเด็จพระเจ้าบรมวงศ์เธอกรมพระยาดำรงราชานุภาพ" เมื่อครั้งดำรงอิสริยยศเป็น พระองค์เจ้าดิศวรรกุมารได้เสด็จ มาตั้งโรงเรียนสอนหนังสือไทย ระดับประถมศึกษา ขึ้นในวันกลางวรวิหาร ต.ปากน้ำ อ.เมืองฯ จ.สมุทรปราการ ในวันที่ 18 กรกฎาคม พ.ศ. 2426 ต่อมาในปี พ.ศ. 2443 เจ้าพระยาพระเสด็จสุเรนทราธิบดี เสนาบดีกระทรวงธรรมการได้มี บัญชาให้จัดการเรียนการสอนระดับมัธยมศึกษาขึ้นอีกระดับหนึ่ง จึงได้สร้างอาคารเรียนเป็นเอกเทศ นับเป็นโรงเรียนสายสามัญโรงเรียนแรกของจังหวัดสมุทรปราการต่อมาได้กลายเป็น โรงเรียนสมุทรปราการ ปี พ.ศ. 2445 พระยาราชายุสาธก นายด่านภาษี ได้จัดตั้งอาคารเรียนอีกแห่งหนึ่ง สำหรับเด็กหญิงขึ้นในบริเวณวัด โดยใช้ชื่อ ว่าโรงเรียนสตรีสมุทรปราการ และต่อมามีเด็กชายเข้ามาเรียนด้วยกลายเป็นโรงเรียนสหศึกษา
ปี พ.ศ. 2481 โรงเรียนสตรีสมุทรปราการ แยกโอนนักเรียนหญิงมาจากโรงเรียนสมุทรปราการ และตั้งโรงเรียนขึ้น ณ บริเวณวัดพิชัยสงครามบนเนื้อที่ประมาณ 3 ไร่ เศษ เปิดทำการสอนตั้งแต่ชั้นประถมปีที่ 3 ถึงชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 3 มีนางกระแสร์ รัตนวราหะ เป็นครูใหญ่คนแรกมีอาคารเรียน 2 หลัง คือเรือนแสงรุจิ กับ เรือนพินิจทัณฑกิจ
ปี พ.ศ. 2485 นางสาวสบสมัย บุราวาศ ครูใหญ่โรงเรียนสตรีอุทัยธานี ย้ายมาดำรงตำแหน่งแทน โรงเรียนสตรีสมุทรปราการมีความเจริญก้าวหน้าเพิ่มมากขึ้น ได้รับความไว้วางใจจากผู้ปกครองส่งบุตรหลานเข้ามาศึกษาเป็นจำนวนมากจนต้องขยายโรงเรียน เนื่องจากสถานที่เดิมคับแคบ วันที่ 8 สิงหาคม พ.ศ. 2499 โรงเรียนสตรีสมุทรปราการได้ย้ายจากสถานที่เดิมไปตั้งอยู่ ณ เลขที่ 489 ถนนสุขุมวิท ตำบลปากน้ำ อำเภอเมืองฯ จังหวัดสมุทรปราการ โดยได้รับบริจาคที่ดินจากหลวงประเจิดอักษรลักษณ์ จำนวน 5 ไร่ และกรมวิสามัญซื้อให้ 5 ไร่เศษ รวมเนื้อที่ 10 ไร่ 2 งาน 57 ตารางวา โรงเรียนแห่งใหม่นี้ตั้งอยู่ห่างจากโรงเรียนเดิมประมาณ 1 กม. ต่อมาปี พ.ศ. 2520 ได้รับบริจาคที่ดินจากนางสาวศรีสมบูรณ์ สิทธิไชย อีก 190 ตารางวา ปัจจุบันรวมเนื้อที่ของโรงเรียนทั้งหมด 11 ไร่ 47 ตารางวา
ปัจจุบันโรงเรียนสตรีสมุทรปราการ เป็นโรงเรียนมัธยมขนาดใหญ่พิเศษ แบบสหศึกษา สังกัดสำนักงานเขตพื้นที่การศึกษามัธยมศึกษาสมุทรปราการ เปิดทำการสอนตั้งแต่ชั้นมัธยมศึกษาปีที่ 1-6 เป็นโรงเรียนที่มีวิสัยทัศน์ เป็นสถานศึกษาที่มีชีวิตชีวา บริหารจัดการภายใต้หลักธรรมาภิบาล มุ่งสู่มาตรฐานสากลบนพื้นฐานความเป็นไทย ดังนั้นโรงเรียนจึงได้จัดกระบวนการเรียนรู้โดยยึดผู้เรียนเป็นสำคัญ มีการจัดกระบวนการเรียนรู้แบบบูรณาการ นำหลักไตรสิกขาและกระบวนการคิดต่าง ๆ บูรณาการในกิจกรรมการเรียนรู้ โรงเรียนสตรีสมุทรปราการเปิดสอนรายวิชาพื้นฐานและรายวิชาเพิ่มเติม ตามความเหมาะสมและความต้องการของชุมชน นอกจากนี้ยังจัดกิจกรรมเพิ่มส่งเสริมนักเรียน มีคุณธรรม จริยธรรม มีสุขภาพกาย สุขภาพ จิตดี ใฝ่รู้ใฝ่เรียนช่วยเหลือทำประโยชน์แก่สังคม โรงเรียนสตรีสมุทรปราการเป็นสถานศึกษาที่มีสภาพเป็นนิติบุคคล โรงเรียนจึงได้แบ่งการบริหารงานเป็น 4 กลุ่มดังนี้
1. กลุ่มบริหารวิชาการ มีหน้าที่ในการพัฒนาครู หลักสูตรสถานศึกษา กระบวนการเรียนรู้ แหล่งเรียนรู้ สื่อ นวัตกรรมและเทคโนโลยีการศึกษา กิจกรรมนักเรียน แนะแนวการศึกษาและอาชีพ วิจัยเพื่อพัฒนาคุณภาพการศึกษา การวัดผล การประเมินผล เทียบโอนผลการเรียน ทะเบียนนักเรียน
2. กลุ่มบริหารงบประมาณและบุคคล มีหน้าที่ในการวางอัตรากำลัง กำหนดตำแหน่งและเสริมสร้างประสิทธิภาพในการทำงาน ระดมทรัพยากรในการลงทุนเพื่อการศึกษา บริหารการเงินและพัสดุ งานธุรการ งานรับนักเรียน จัดทำแผนและงบประมาณ การประกันคุณภาพการศึกษา ตรวจสอบติดตามผล รายงานผลการดำเนินงาน จัดระบบควบคุมภายในหน่วยงาน
3. กลุ่มงานบริหารกิจการนักเรียน มีหน้าที่ในการดูแลเรื่องวินัยและการรักษาวินัยของครูและนักเรียน ระบบดูแลช่วยเหลือนักเรียน ส่งเสริมพัฒนาคุณธรรม จริยธรรมและคุณลักษณะของผู้เรียน ส่งเสริมประชาธิปไตย การรักษาความปลอดภัย ป้องกัน แก้ไขยาเสพติด
4. กลุ่มบริหารทั่วไป มีหน้าที่ในการจัดระบบบริหารและพัฒนาองค์กร ส่งเสริมและส่งเสริมและ สนับสนุนด้านวิชาการ งบประมาณ บุคลากรและบริหารทั่วไป ดูแลอาคารสถานที่ การประชาสัมพันธ์ การบริการสาธารณะและการบริการอื่น ๆ งานโภชนาการ งานอนามัย งานสวัสดิการ งานเทคโนโลยีสารสนเทศ ประสานงานกับเขตพื้นที่การศึกษา หน่วยงานอื่นและชุมชน